中国青年报客户端北京8月26日电（中青报·中青网记者 邱晨辉）记者今天从中国科学院获悉，中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作，在全球首次实现了哺乳动物完整染色体的可编程连接，并创建出具有全新核型（染色体组型）的小鼠，意味着生物工程技术的再次突破。
8月26日，国际学术期刊《科学》（Science）在线发表了这一最新研究成果。
图为染色体连接小鼠“小竹”。中国科学院动物研究所供图
所谓染色体重排，是指染色体发生断裂与别的染色体相连，构成新的染色体。在漫长的生物演化过程中，染色体会发生重排，这种变化是物种进化的重要驱动力，但它是如何影响物种进化尚未可知。李伟介绍，除了对于物种进化的重要意义，个体水平上发生的染色体重排，往往导致疾病的发生，如不孕不育，单亲二倍化疾病和儿童白血病等等。
近些年，随着基因组编辑技术的进展，染色体精准重排率先在基因组组成简单且为单倍体的酵母上获得成功。但是哺乳动物基因组比酵母基因组复杂得多，此前对哺乳动物染色体的重排只限于亚染色体水平，在哺乳动物上进行完整染色体的重排，仍然没有成功实现。
此次研究则打破了这样的技术瓶颈，研究人员利用小鼠单倍体胚胎干细胞和CRISPR基因编辑工具，成功将最长的染色体1号和2号进行正反连接，以及将中等长度的5号和4号染色体进行首尾连接，同时发现染色体连接过程中可能会发生染色体的断裂和重新连接。
结果表明，来自小鼠的两条独立存在的染色体在基因编辑后，可以以非同源末端连接修复的方式，连接为一条染色体。这代表着全球首次实现了哺乳动物的完整染色体重排，我国科学家取得了合成生物学上新的突破。
在此基础上，研究人员进一步研究了特定染色体重排连接产生的影响。
据李伟介绍，在细胞表型层面上，染色体连接后干细胞的多能性基因表达以及分化没有发生明显的变化，而最长染色体连接（2号和1号染色体连接）的单倍体干细胞二倍化速率显著加快，且已经成为二倍体的胚胎干细胞及神经干细胞中仍会发生自发多倍化。
研究证实，该现象是由于染色体长度过长致使细胞分裂异常而导致。这也证明了哺乳动物细胞的染色体长度存在一定限制，对小鼠细胞而言，染色体长度上限范围在308.3Mb–377.6Mb之间。
李伟介绍，为了解答特定染色体重排在动物表型层面上的影响，研究人员通过单倍体干细胞注射到卵母细胞的方式，成功得到染色体连接的小鼠。
研究发现，不同的染色体连接对小鼠产生了不同的影响，其中最长的染色体连接（2号和1号染色体连接）使得胚胎发育不能正常进行；1号和2号染色体连接后，1号染色体断裂重新连接17号染色体，产生的小鼠则表现出了生长曲线和行为学的异常；4号和5号染色体连接的小鼠则没有表现出明显的异常。
研究团队认为，连接后的染色体还能够传递到后代小鼠，且进一步交配可以产生纯合小鼠，证明两条染色体的连接不会导致绝对的生殖隔离。进一步探索发现，连接后的染色体虽然仍然能够与两条分离的同源染色体进行正常联会，但是联会后的同源染色体分离会出现异常。
李伟表示，这些发现解析了染色体连接会对动物发育、行为和生殖等产生多方面的影响。他还专门强调，该研究严格遵守我国法律法规和国家有关规定，并符合我国及国际通行伦理准则。
研究团队认为，该研究首次建立了哺乳动物完整染色体可编程连接的新技术，实现了对于超大规模基因组的编辑，为哺乳动物合成生物学增添了新的研究工具；染色体精准重排技术为建立染色体重排疾病的动物模型，研究染色体重排导致的不孕不育和肿瘤等疾病的发病机制，探索疾病的治疗手段提供了新的技术手段。
中国科学院动物研究所博士后王立宾，副研究员李治琨，博士后王乐韵，博士后许凯和博士生季甜甜为本文的共同第一作者。中国科学院动物研究所李伟研究员，周琪研究员为本文共同通讯作者。
